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炎症性皮膚疾患の病態調節因子が発現する機構を解明~乾癬をはじめとする難治性皮膚炎の治療法開発に期待~(薬学研究院 講師 室本竜太)

2019年6月11日

ポイント

乾癬(かんせん)の病態形成を司るタンパク質IκB-ζの発現にリン酸化酵素TYK2が役割を持つことを発見。
●TYK2の役割はインターロイキン17の作用を受けた細胞ではっきりと現れることを解明。
●乾癬をはじめとするインターロイキン17が関連する難治性皮膚炎の治療法開発の進展に期待。

概要

北海道大学大学院薬学研究院の室本竜太講師,松田 正教授らの研究グループは,炎症性皮膚疾患の病態形成に関わるタンパク質であるIκB-ζ(アイカッパビーゼータ)が,表皮角化細胞内で発現誘導される分子機構にリン酸化酵素であるTYK2が役割をもつこと,また,TYK2は炎症性サイトカインのインターロイキン17が細胞に及ぼす効果(mRNA安定化効果)と協調することでIκB-ζ発現誘導を担うことを発見しました。

炎症性皮膚疾患である乾癬では,病変部で高産生されているインターロイキン17が皮膚の角化細胞に作用することで,炎症物質の継続的産生や角化細胞の増殖促進をもたらし,病変が形成されると考えられています。また,このようなインターロイキン17の作用の一部は,IκB-ζ(インターロイキン17の作用を受けた細胞内で増加するタンパク質)のはたらきを介して起こることがこれまでに報告されていました。しかし,角化細胞内でIκB-ζの発現が誘導される分子機構は明らかとなっていませんでした。

研究グループは,角化細胞におけるIκB-ζ発現誘導には,細胞内で独立に起こる二つの事象の協調が重要であることを発見しました。一つ目は,リン酸化酵素であるTYK2と,TYK2により活性化反応を受ける転写因子STAT3からなるシグナル伝達経路が,IκB-ζ遺伝子の転写(mRNAの合成)を起こすためのシグナルを伝えていることです。二つ目は,合成されるIκB-ζ mRNAはもともと非常に分解されやすい性質(不安定性)を持っていますがインターロイキン17の作用がその不安定性の解除(mRNAの安定化)を引き起こすことです。

本研究により,これら二つの事象のどちらか一方のみを抑制するだけで,インターロイキン17によるIκB-ζ発現誘導が低下することと,効率的なIκB-ζ発現誘導には,両者の協調が必要であることが明らかになりました。これらの知見から,TYK2の機能を抑制することやインターロイキン17の持つmRNA安定化作用を抑制することによって,インターロイキン17が引き起こす炎症反応を抑制できる可能性が示唆され,乾癬の新たな治療薬開発の手掛かりとして期待されます。

なお,本研究成果は,2019年5月16日(木)公開のImmunoHorizons誌に掲載されました。

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