2023年3月2日
北海道大学
札幌医科大学
ポイント
●細胞内代謝産物であるイタコン酸がT細胞のバランス異常を是正することを発見。
●イタコン酸がT細胞内代謝経路や遺伝子発現に及ぼす幅広いメカニズムを解明。
●T細胞の異常が関与する多くの自己免疫疾患の新たな治療アプローチとして期待。
概要
北海道大学大学院医学研究院の渥美達也教授、河野通仁助教、同大学大学院医学院博士課程の麻生邦之氏らの研究グループは、札幌医科大学医学部免疫・リウマチ内科学の神田真聡講師と共同で、細胞内代謝産物であるイタコン酸が、自己免疫疾患を引き起こすT細胞の偏った分化バランスを是正できることを発見し、そのメカニズムを解明しました。
全身性エリテマトーデスや多発性硬化症などの自己免疫疾患では、本来は体を病原体から守るはずのヘルパーT細胞（Th細胞）の一つであるTh17細胞が過剰となり、免疫応答を抑制する制御性T細胞（Treg細胞）が減少し、Ｔ細胞のバランス異常が起きます。細胞内代謝には解糖系など複数の主要経路があり、その阻害によりT細胞の分化を制御できますが、その詳細なメカニズムは不明でした。
研究グループはイタコン酸を補充することでTh17細胞の分化を抑制し、Treg細胞の分化を促進することを発見しました。イタコン酸を添加したTh17細胞やTreg細胞では解糖系が抑制されるだけでなく、代謝関連酵素を阻害することでエピジェネティクスに関わる主要な代謝産物を変動させていました。その結果、各T細胞の主要な遺伝子上での転写因子の結合が変化し、遺伝子発現ひいては細胞分化そのものを調整していると考えられました。さらに、自己免疫疾患モデルマウスにイタコン酸を投与すると、その疾患活動性を減弱することも分かりました。
現在、自己免疫疾患の治療では、グルココルチコイド（ステロイド）が多く用いられていますが、感染症にかかりやすくなるなど副作用を伴います。イタコン酸は抗菌・抗ウイルス作用を有しており、今回解明したT細胞分化制御機構を応用して、感染症のリスクを高めない自己免疫疾患治療の実現に寄与できると考えています。
なお本研究成果は、2023年2月27日（月）公開のNature Communications誌に掲載されました。
論文名：Itaconate ameliorates autoimmunity by modulating T cell imbalance via metabolic and epigenetic reprogramming（イタコン酸は代謝・エピジェネティック制御を介してT細胞の偏った分化を是正し、自己免疫を減弱させる）
URL：https://doi.org/10.1038/s41467-023-36594-x
詳細はこちら
イタコン酸によるT細胞分化制御機構。
T細胞内のイタコン酸濃度を上昇させると、MATやIDH1/2といった代謝関連酵素が阻害され、SAM/SAHや2-HGといったエピジェネティック修飾に関わる代謝産物の産生が減少した。その結果、細胞分化に関わる主要な遺伝子上での転写因子の結合が変化し、Th17細胞分化は抑制され、Treg細胞分化は促進された。
