2024年8月23日
北海道大学
アリヴェクシス株式会社
ポイント
●カテプシンC阻害剤がラットANCA関連血管炎モデルの病変を改善。
●カテプシンC阻害により、ANCA関連血管炎モデル内で生じる病因物質NETsが減少。
●NETsが病因となる様々な疾患に対する新規治療開発の進展に期待。
概要
北海道大学大学院保健科学研究院の西端友香助教、益田紗季子講師、石津明洋教授らとアリヴェクシス株式会社の共同研究グループは、NSPの成熟を司るカテプシンCの作用を阻害することにより、NETsの形成が抑制され、NETsが病因となっているANCA関連血管炎を改善することを、動物モデルを用いて初めて示しました。
NETsの形成には成熟したNSPの働きが必須であることから、研究グループは、カテプシンCの酵素活性を阻害することでNSPの成熟が妨げられ、病因であるNETsが形成されなくなることによってANCA関連血管炎が改善する、という仮説を立てました。本研究では、ANCAの産生とともにANCA関連血管炎を発症する動物モデルを作製し、この動物モデルにカテプシンC阻害剤を経口投与しました。本研究で使用したカテプシンC阻害剤はアリヴェクシス株式会社において開発された新規化合物であり、カテプシンCに対する高い特異性と阻害活性を有しています。
カテプシンC阻害剤を投与された動物モデルでは、末梢血中に検出されるNETs形成好中球や腎臓に沈着するNETsが激減し、臨床像としても見られる腎糸球体障害並びに肺出血が軽減しました。本研究の成果は、ANCA関連血管炎をはじめNETsが病因となっている種々の疾患に対し、カテプシンC阻害が有効な治療戦略となることを示しています。
なお、本研究成果は、2024年8月22日（木）午後6時公開のNature Communications誌に掲載されました。
論文名：Cathepsin C inhibition reduces neutrophil serine protease activity and improves activated neutrophil-mediated disorders（カテプシンC阻害は好中球セリンプロテアーゼの作用を抑制し活性化好中球が関与する疾患を改善する）
URL：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50747-6
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ANCA関連血管炎動物モデルの腎糸球体病変とカテプシンC阻害剤による改善効果。疾患群の糸球体には、NETsマーカーであるCit-H3（赤）が陽性となる好中球（緑）が観察され、糸球体毛細血管が破れて（↓）ボウマン嚢内に血液成分が浸出している。低用量治療群と高用量治療群に浸潤する好中球にNETsマーカーであるCit-H3は観察されず、糸球体は正常形態を保っている。Bar, 50 µm
