2025年9月17日
北海道大学
東京科学大学
科学技術振興機構
ポイント
●オートファゴソームの新生過程の一部を試験管内で再現。
●たんぱく質液滴が酵素反応を促進し、オートファゴソームの種となる膜小胞を集める仕組みを解明。
●本研究で解明されたオートファジーの始まるメカニズムは、高い特異性を持ったオートファジー促進剤創出の基盤的知見となることに期待。
概要
北海道大学遺伝子病制御研究所の藤岡優子准教授及び野田展生教授、東京科学大学総合研究院細胞制御工学研究センターの中戸川仁教授らの研究グループは、オートファジーの中核であるオートファゴソーム新生の初期過程を試験管内で再構成することに成功し、液−液相分離によりオートファジーが始まるメカニズムの詳細を明らかにすることに成功しました。
オートファジーとは、有害凝集体や損傷ミトコンドリアなどの分解を行う現象であり、細胞の恒常性を維持する役割を持ちます。オートファジーは栄養飢餓などで活性化されますが（＝オートファジー誘導）、この異常に伴って神経変性疾患やがんが引き起こされます。
オートファジーが誘導されると、Atgたんぱく質が液－液相分離によりPASという液滴を作ります。このPAS液滴が作られることで、オートファゴソームの新生が進むと考えられていますが、その機能は未解明でした。
本研究では主要Atgたんぱく質を高純度精製してPAS液滴を試験管で再構成し、各因子の液滴濃縮度を定量比較した結果、Atg8の脂質化を担うE3酵素であるAtg12-Atg5-Atg16複合体が最も濃縮されることが分かりました。そしてPAS液滴においてAtg8の脂質化が高効率で進行すること、それにともない膜小胞がPAS液滴内部へ取り込まれることが分かりました。
以上の結果から、PAS液滴がAtg8の脂質化を行う場所として働き、オートファゴソームの最初の膜の種であるAtg9小胞を集めることで、オートファゴソーム新生を開始するという一連のメカニズムが明らかになりました。本研究の成果は、オートファゴソーム新生の全過程のメカニズム解明と、高い特異性を持ったオートファジー促進剤・阻害剤創出の基盤になることが期待されます。
なお、本研究成果は、2025年9月16日（火）公開のNature Structural & Molecular Biology誌に掲載されました。
論文名：Phase separation promotes Atg8 lipidation and vesicle condensation for autophagy progression（相分離は、オートファジーの進行に向けてAtg8の脂質化と小胞の凝縮を促進する）
URL：https://doi.org/10.1038/s41594-025-01678-3
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オートファゴソーム新生の模式図。
Atg9小胞と呼ばれる膜小胞を最初の種として、分解標的を取り囲みながら膜が拡大し、閉じてオートファゴソームとなる。オートファゴソームはリソソームと融合し、内容物（たんぱく質やミトコンドリアなど）はリソソーム酵素の働きで分解される。
